上海市食品安全工作聯合會

時間：2020-04-10 16:48 來源：中國科學報

    4月6日，美國哥倫比亞大學醫學中心王曉波博士在《細胞—代謝》上發表文章稱，研究人員通過在小鼠食物中添加不同濃度的膽固醇，發現只有高濃度的膽固醇才能上調關鍵轉錄因子TAZ的表達并且誘發非酒精性脂肪肝炎。高糖高脂但低濃度膽固醇飲食只引起脂肪肝而沒有炎癥和纖維化的變化。
　　這是否意味著，低膽固醇飲食能拯救纖維化的肝臟？
　　“膽固醇是把雙刃劍，高濃度能夠致病，但保持一定濃度又是細胞生長代謝所必需的。我們正在進一步開展動物實驗來驗證降低膽固醇是否能夠逆轉肝纖維化。這一點需要仔細評估，因為降低肝臟膽固醇會影響維生素D和膽酸的合成，而這兩個因素又跟肝纖維化相關，目前其副作用還不明確?！蓖鯐圆▽Α吨袊茖W報》說，“在弄清楚病人膽固醇升高的具體原因之前（這一點可能人與人之間有很大差異），并不建議單純的低膽固醇飲食?！?BR>　　非酒精性脂肪肝炎是代謝相關脂肪肝病的一種，目前在世界范圍內已成為最主要的肝臟疾病。脂肪肝會引起肝纖維化，繼而將發展為肝衰竭和肝癌。經過幾十年研究，越來越多的科學家和醫務工作者認識到，傳統的單基因調控理論并不能完全解釋非酒精性脂肪肝炎的發病機制，“多重打擊”假說應運而生。由于轉錄因子可以控制多種基因表達，所以在解釋這種復雜疾病的發病機制方面有著獨特優勢。
　　哥倫比亞大學醫學中心的研究顯示，TAZ被顯著上調后，會引發肝臟炎癥發生、細胞死亡、氧化應激和慢性肝纖維化。而利用肝細胞特異的小干擾RNA技術抑制TAZ，可以逆轉非酒精性脂肪肝炎引起的肝纖維化。
　　通過基因敲除、敲減和過表達的動物實驗，以及相關的肝細胞體外實驗，研究人員將已知的HIPPO信號通路和未知的上游膽固醇轉運結合起來，系統解釋了膽固醇從細胞膜轉運到細胞內，通過特異的可溶性腺苷酸環化酶激活鈣信號，從而抑制HIPPO通路，降低TAZ的降解，最終在蛋白水平升高了TAZ。該研究為進一步非酒精性脂肪肝炎及相關肝癌藥物的研發提供了理論依據。
　　王曉波說：“我們正在積極推動針對該信號通路的藥物研究，尤其是針對下游靶點TAZ的治療，希望盡快進入臨床實驗，從而早日解決目前非酒精性脂肪肝炎無藥可醫的局面?！?BR>　　研究人員利用增加或減少膽固醇的實驗來驗證結論。這種去除膽固醇實驗是在細胞水平模擬的病理狀態（高膽固醇的細胞），然而這并不能在動物身上實現（肝臟會合成膽固醇）。除非使用低濃度的膽固醇食物加他汀類藥物來抑制內源的膽固醇合成。
　　“如果這樣設計實驗，最后的結果很難解釋具體作用是來自藥物他汀還是低膽固醇的食物。我們正嘗試在不改變自身膽固醇合成的前提下來減少食物中的添加量，從而進一步證明低膽固醇食物的作用?！蓖鯐圆ㄕf，“目前我們發現TAZ僅在病理條件下被上調，比如說肝癌或急性肝損傷， 在生理情況下（或者說日常）還沒有相關報道。這也使針對該分子的治療成為可能，從而盡可能的減少藥物的副作用?！?BR>　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.010
http://news.foodmate.net/2020/04/556637.html